moleküle
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Drug Discovery

Hit to Lead Optimierung, Rationales Drug Design, SARs, Automatisierung, Parallelsynthese,
Kombinatorische Chemie

Sie wollen einen spezifischen Abschnitt des Genoms targetieren oder sind daran interessiert ein bestimmtes Protein zu inhibieren? Sie haben bereits eine Hitverbindung und wollen nun ihre Wirksamkeit oder pharmakokinetische Eigenschaften verbessern? Dann sind Sie bei uns an der richtigen Adresse. Wir können Ihnen bei all dem und mehr helfen.

Chemistry with reaction formula in toning

Die Abteilung Drug Discovery geht auf die speziellen Wünsche jedes einzelnen Kunden ein. Durch unsere vielfachen Kontakte in der pharmazeutischen Forschung können wir Beratung und Unterstützung weit über unsere Kernkompetenz des Designs und der Synthese von Target-orientierten Substanzbibliotheken hinaus anbieten. Wir arbeiten in voll ausgestatteten Laboratorien mit modernstem Equipment für automatisierte Synthese und Aufreinigung. Durch unsere Lage am Campus der Universität des Saarlandes haben wir zusätzlich Zugang zu dessen Ressourcen, insbesondere den analytischen Abteilungen und High Throughput Screening Einrichtungen.

Hochgradige Beratung im Bereich Hit-Identifizierung
PharmBioTec besitzt ein hohes Maß an Erfahrung in den zwei gängigsten Methoden zur Entwicklung neuer Wirkstoffe: Liganden basiertes Wirkstoff-Design beruht auf  der Kenntnis eines Moleküls, das an ein biologisches Target bindet. Dementsprechend kann ein Modell des Targets entwickelt werden, welches die berechneten Eigenschaften des Moleküls mit den biologischen Daten korreliert. Dies geschieht meist unter Zuhilfenahme quantitativer Struktur-Wirkungsbeziehungen (QSARs) und ermöglicht die Vorhersage neuer Wirkstoffmoleküle mit verbesserter Aktivität. Die entsprechende Validierung wird experimentell mittels High Throughput Screening (HTS) Methoden (z. B. SPR) oder der Synthese von Substanzbibliotheken durchgeführt.

Für das Struktur-bezogene Wirkstoff-Design muss die dreidimensionale Struktur des biologischen Targets bekannt sein, welche mittels Röntgenstruktur-Analyse oder NMR Spektroskopie bestimmt werden kann. Durch einen virtuellen (in silico) Screening Prozess werden Kandidaten bestimmt, welche mit hoher Wahrscheinlichkeit an das Target binden. Der experimentelle Beweis erfolgt mittels HTS und im Anschluss spezifischeren Substanzbibliotheken.

Hit to Lead Optimierung:
Ausgehend von initial bestimmten Hit-Verbindungen entscheiden wir in der Abteilung Drug Discovery, welche Kernstrukturen am besten für die weitere Optimierung geeignet sind. Dies beinhaltet strukturelle Modifikationen im Array-Format, um Aktivität und Selektivität, sowie pharmakokinetische Eigenschaften der Leitstruktur zu verbessern (z.B. Lipinski-Regeln). Unter Miteinbeziehung der biologischen Daten entwickeln wir Struktur-Aktivitäts-beziehungen (SARs), welche weitere spezifische Substanzbibliotheken dirigieren. An diesem Punkt der Entwicklung ist eine enge Zusammenarbeit mit unseren Klienten essentiell, um schnelle Zyklen zu garantieren. Von unserer Seite aus ist dieses durch ein hohes Ausmaß an Automatisierung in unseren Laboratorien möglich.

Maßgeschneiderte, fokussierte Substanzbibliotheken:
Die Synthese von Substanzbibliotheken ist die Kernkompetenz der Abteilung Drug Discovery. Unsere Array-Herangehensweise stützt sich auf automatisierte Parallelsynthese und kombinatorische Chemie. Wir haben mehrere Syntheseroboter, welche individuell bis zu 50 Reaktionen gleichzeitig durchführen können, inklusive automatischer Aufarbeitung.

Generell bestehen unsere Substanzbibliotheken aus 20-100 Verbindungen mit >95% Reinheit in Mengen von 10 – 20 mg.

Erfahrung in aktuellen Flüssig- und Festphasenreaktionen:
Bei uns arbeiten Chemiker mit weitreichender Erfahrung im Bereich der organischer Chemie, welcher aktuelle Reaktionen im Flüssig- und  Festphasenbereich umfasst. Unser spezielles Interesse gilt den drei Hauptreaktionstypen der medizinischen Chemie: Alkylierungen, Kondensationen und Pd-katalysierten Kupplungen. Diese umfassen mehr als 50% aller Reaktionen, die zu Arraysynthesen verwendet werden.

[Angew. Chem. 2010, 122, 8258 – 8267].

Nachsynthese vielversprechender Hit-Verbindungen:
Um die Kosten einer anfänglichen Substanzbibliothek gering zu halten, wird nur eine kleine Menge jeder Verbindung hergestellt, genug für ein erstes Screening. Sollten vielversprechende Kandidaten für weitere Tests gefunden werden, können wir auf Wunsch größere Mengen (bis zu mehreren Gramm) herstellen. Dies sollte für alle Tests (in vivo Screening, ADME/Tox) bis hin zur klinischen Entwicklung hin ausreichen.